Terapia CAR-T humanizada no SUS poderá democratizar tratamento do câncer no Brasil

Hoje, a imunoterapia é considerada o “quinto pilar” do tratamento do câncer. Central a essa mudança está o desenvolvimento da terapia com células T, conhecidas pela sigla CAR-T.

Há quase uma década, as primeiras terapias com células CAR-T mudaram completamente o prognóstico de pacientes com certos tipos de leucemia e linfoma que não respondiam mais a nenhum tratamento. Até então, esses casos eram considerados sem saída.

Números ilustram bem essa virada: antes do CAR-T, pacientes por exemplo com linfoma difuso de grandes células B refratário tinham, segundo o maior levantamento internacional já feito sobre o tema, uma taxa de resposta global de apenas 26%, com 7% de remissão completa e sobrevida mediana de seis meses.

Depois da chegada da terapia CAR-T, esse cenário se inverteu.Estudo publicado este ano no periódico Bood Advances comprova resultados animadores.Em uma comparação direta entre pacientes tratados com CAR-T e um grupo histórico equivalente, a sobrevida global em três anos saltou de 10% para 59%. E a sobrevida livre de progressão, de 6% para 48%.

A lógica por trás dessa mudança é radical.Na terapia CAR-T, as próprias células de defesa do paciente são coletadas, reprogramadas geneticamente para enxergar o câncer como um alvo a ser destruído, e devolvidos ao corpo.

Esse mecanismo funciona como um medicamento personalizado e vivo. Além disso, a terapia é capaz de se multiplicar e continuar agindo no corpo do paciente ao longo do tempo.

Barreiras brasileiras

Apesar dos avanços significativos, essa revolução ainda esbarra em uma barreira conhecida no país. O alto custo de produção, que inclui vetores virais com valores ainda exorbitantes e uma proteína de reconhecimento, derivada de um anticorpo de camundongo.

No Brasil, a terapia total com CAR-T no sistema privado de saúde tem um custo que pode variar entre R$ 2 milhões e R$ 2,7 milhões. O valor muda conforme o produto utilizado e, principalmente, sofre influência dos altos custos hospitalares.

Para driblar os obstáculos orçamentários, nós, pesquisadores do Instituto Nacional de Câncer (INCA), em parceria com aFiocruze a Universidade de Brasília (UnB), temos nos dedicado ao desenvolvimento de tecnologia CAR-T que possa ser incorporada noSUS.

Avançamos bastante. E como um dos últimos resultados desse nosso esforço, publicamos um estudo no periódico Frontiers in Immunology sobre o desenho, a caracterização e a validação pré-clínica de dois novos produtos de CAR-T anti-CD19 humanizados e gerados por um sistema não-viral.

O CD19 é uma proteína presente na superfície dos linfócitos B e de outras células da linhagem B.Como essas células participam da resposta imune e da produção de anticorpos, o CD19 tornou-se um importante alvo para terapias CAR-T contra alguns tipos de câncer hematológico.

Nos ensaios que realizamos de indução de morte das células B, ficou comprovada a eliminação tumoral.O que isso significa?

Mesmo reconhecendo o alvo da proteína do tumor com um pouco menos de força do que a versão original derivada de camundongo, as duas versões humanizadas do CAR-T continuaram capazes de se ligar especificamente às células tumorais e de ativar normalmente a maquinaria de defesa das células T.

Em outras palavras, selecionamos a parte do CAR que reconhece o tumor, originalmente derivada de um anticorpo de camundongo, e fizemos uma modificação molecular para torná-la mais semelhante a uma proteína humana. Por isso, as classificamos como versões humanizadas.

Isso é feito para tentar reduzir a possibilidade de o sistema imunológico do paciente reconhecer aquela parte do CAR como estranha e eliminá-lo.

Vimos, inclusive, a formação de “células de memória”, essenciais para que o efeito da terapia dure mais tempo no organismo.

Em testes de laboratório, as duas versões humanizadas que desenvolvemos da terapia mataram células cancerosas com a mesma eficiência que o tratamento original com CAR-T. Isso aconteceu mesmo quando a proteína CD19 estava presente em quantidade reduzida na superfície do tumor. Esta é uma característica que costuma dificultar o reconhecimento pelas células CAR-T.

O teste decisivo veio nos experimentos que fizemos com camundongos. A versão que foi batizada de H1 controlou o câncer de forma duradoura e manteve os animais vivos por tempo comparável ao da terapia original com CAR-T.

Já na versão H2, percebemos uma ligação ao CD19 de forma mais fraca. Essa ligação perdeu força de forma mais rápida. E suas células T mostraram sinais de “esgotamento”.Nesse estado, as células de defesa perdem a capacidade de continuar atacando o tumor.

Juntos, nossos resultados mostram que é possível “humanizar” o CAR-T. Torná-lo menos parecido com uma proteína estranha ao corpo humano e sem perder sua capacidade de destruir o câncer. Só é importante que ajustes corretos sejam feitos com cuidado.

Nossa versão H1 se destacou como a mais promissora para avançar rumo a testes em humanos. Mais do que isso, o estudo aponta um caminho mais barato e escalável para produzir esse tipo de terapia localmente.

Nossa aposta é que essa conquista pode ajudar a levar a terapia CAR-T a países e sistemas de saúde com recursos mais limitados.

Esperança contra mortalidade

O câncer continua como uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. E as neoplasias hematológicas, como a leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), representam desafios terapêuticos significativos, particularmente em pacientes adultos.

Apesar dos avanços em quimioterapia, terapias-alvo e transplante de células-tronco hematopoiéticas, pacientes com doença recidivada ou refratária ainda enfrentam um prognóstico desfavorável.

Esperamos que nossos resultados tragam mais esperanças para os prognósticos até então desfavoráveis, incluindo os pacientes doSUS.

**Nossos resultados foram viabilizados pelo apoio financeiros de agências de fomento como Decit-CNPq, Fundação de Amparo à Pesquisa do Distrito Federal, Coordenação de Pessoal de Nível Superior (Capes), Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (Faperj), Programa InovaFiocruz.

*Martín Hernán Bonamino recebe financiamento da FAPERJ, CNPq, Ministério da Saúde,FIOCRUZ, INTERGEN - INCT de Terapia Gênica, Programa de Oncobiologia.